周海媚无子女，主要原因系身患系统性红斑狼疮及血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病，病情长期影响生育能力与妊娠安全；医生明确建议其在病情未稳定、激素用量较大时不宜怀孕，且该病存在遗传风险与分娩大出血隐患。她本人多次坦言，这是人生最大遗憾，但为健康和孩子未来着想，最终选择不婚不育。早年因感染病毒诱发血小板严重偏低，曾住院治疗，此后身体始终未能完全康复。医学上指出，系统性红斑狼疮患者必须在专科医师全程监护、病情持续稳定半年以上，才可谨慎考虑妊娠，而周海媚多年处于药物维持状态，难以满足条件。她也提过，无法接受孩子将来被迫分离的场面，心理上亦难以承受。感情经历虽有八段，但均未走入婚姻，男友曾希望生育，她仍因健康现实婉拒。52岁时港媒报道其亲口承认“血小板太低无法怀孕”，印证了生理限制的客观性。她把全部心力投入演艺事业，拍戏114部，塑造了经典“周芷若”等角色，用作品延续生命温度。2023年12月11日，周海媚因病离世，享年57岁。
